История создания Лидокаина

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ЛИДОКАИНА
П.Ю. Столяренко
Столяренко П.Ю. История создания лидокаина: Научно-биографическое издание. – Самара; СамГМУ, 2001. – 36 с.; ил. 16.
ПРЕДИСЛОВИЕ

Что мы знаем о лидокаине? Это первый местный анестетик амидного ряда, синтезированный Нильсом Лофгреном в 1943 г. В настоящее время это один из наиболее эффективных местно-анестезирующих препаратов, применяемых во всем мире, «золотой стандарт», основной препарат для аппликационной анестезии, противоаритмическое средство…

При написании монографии по истории обезболивания в стоматологии мы столкнулись с проблемой отсутствия более полной информации в отечественной литературе по истории создания лидокаина и относительно ученых, внесших вклад в решение одной из важнейших проблем медицины. Надеемся, что данная работа в какой-то степени восполнит существующий пробел в информации.В издании использованы материалы и некоторые иллюстрации из монографии K.Lindqvist, S.Sundling (1993), информация фирмы «AstraZeneca АВ», любезно предоставленные ее менеджером господином Ригмором Перссоном. (Воспроизведено с разрешения). Выражаю глубокую благодарность и признательность также В.А. Чупахину – за помощь в переводе и коммуникации.

Естественно, избежать ошибок невозможно, поэтому буду чрезвычайно признателен за все сделанные замечания, которые будут учтены в ходе дальнейшей работы.

Автор

ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТЕНИЙ

Все началось с интереса немецкого химика Ганса ван Улера (Hans von Euler) к химическим субстанциям в природе (рис.1).

Рис.1. Ганс Карл Симон фон ЭЙлер (ван Улер) – немецко-шведский биохимик (1873-1964). Выдающаяся личность: лауреат Нобелевской премии (1929 г.), Большого креста Федеральной службы ФРГ (1959 г.). Почетный академик 7 университетов мира. В годы Первой мировой войны служил военным летчиком в немецкой армии, в течение последних лет войны командовал эскадрильей бомбардировщиков. Занимался биохимическими исследованиями различных природных продуктов

В 1896 г. Сванте Аррениус (Svante Arrhenius), корифей шведской химии, уговорил его приехать в Стокгольм для работы личным ассистентом (рис.2). Ван Улеру было в это время 23 года. В фокусе его научных интересов были энзимы, витамины и химические секреты генов. Книга Улера «Химия растений» (I907-I908) стала классической, а также источником вдохновения для знакомых химиков, которые позднее стали пионерами новых дисциплин в биохимии. Он получил Нобелевскую премию по химии в 1929 г. вместе с сэром Артуром Гарденом (Аrthur Harden) из Лондона за исследования дрожжей и брожения. Премия была присуждена за алкогольное брожение – «брожение сахаров и активность энзимов в этом процессе».

Рис.2. Сванте Аррениус (1859 – 1927) В историю мировой науки шведский физико-химик вошел как классик естествознания. Автор теории электролитической диссоциации. Лауреат Нобелевской премии 1903 г.

К началу XX столетия многие ученые уже считали, что производство химических веществ зависит от генов. Ван Улер полагал, что химия энзимов может повысить знания биологии и генетики. Он хотел исследовать, как гены и энзимы химически взаимосвязаны, и записать фактический процесс передачи наследственной информации с точки зрения химии. Вместе с Нильсоном Элле (Nilsson Ehle) он заинтересовался, почему отдельные виды ячменя были так устойчивы к определенным вредителям. В 1932 г. профессор Герман Нильсон-Элле (Herman Nilsson-Ehle) в университете Люнда предложил ван Улеру ячмень, который подвергся мутации, сделавшей его неспособным производить хлорофилл. Исследования мутировавшего ячменя имели расширенный характер. Ван Улер разделил работу между несколькими группами своих коллег и студентов, Харри Хелстром (Harry Hellstrцm) взял спектрометрические исследования спиртовых экстрактов из листьев ячменя. С помощью ультрафиолетовой спектрометрии он нашел составляющую, сходную с индолом. Пристальное изучение позволило обнаружить в 1933 г., что это соединение может быть представлено формулой С11Н14N2. Это оказался ядовитый алкалоид, содержащийся только в растениях с недостатком хлорофилла. Ван Улер окрестил его «грамином» в честь названия семейства растений Gramine. Основой этих исследований стала идея, что токсин может служить как сельскохозяйственный пестицид. Несколько других изолированных исследований было посвящено изучению грамина. Выводы из старых историй о верблюдах в Средней Азии, которые отказывались есть конкретные виды трав, проверяли в России академик А.П. Орехов и С.С. Норкина, взявшиеся за исследования различных трав. Из Аrundo donax или гигантского камыша, который может вырасти до 7-метровой высоты, и ствол которого используется для изготовления флейт и трубок оргбна, а также других деревянных инструментов, они смогли выделить алкалоид донаксин с молекулярной формулой, как у индола, найденного ван Улером и Хелстромом – С11Н14N2. Он был идентичен грамину.

Ван Улер после этого серьезно заинтересовался точной молекулярной структурой грамина, подтверждением которой должен был стать синтез его в лаборатории. Существующая формула могла быть представлена по меньшей мере двумя различными изомерами. Выбор изомера для синтеза был поддержан профессором, чьи доказательства стали решающими. С точки зрения химии выбор был неудачным, что очень расстроило ван Улера. Он изменил свое мнение, когда попытался его синтезировать. В это время появляется следующая важная личность в истории создания лидокаина – Холгер Эрдман (Holger Erdtman).

ХОЛГЕР ЭРДМАН – ХИМИК ОТ ПРИРОДЫ

Рис. 3. Профессор Холгер Эрдман. При дегустации синтезируемых веществ обнаружил эффект местного обезболивания, что в дальнейшем побудило к поиску новых анестетиков

Химиком Холгер Эрдман (рис. 3) стал с детских лет. В 15-летнем возрасте он принял участие в исследовании окаменелого поселения, которое было найдено в торфяной трясине. Больше всего его интересовала кислая жидкая и черная почва торфянников, что было достаточно странно.

Его увлекали химические процессы в природе, а после прочтения книги ван Улера «Химия растений» был захвачен химией окончательно и бесповоротно. Эрдман начал учиться химии под руководством ван Улера в институте Общей и Органической химии Стокгольмского университета и в 1926 г. получил степень, которая имела явный уклон к естественным наукам – ботанике, химии, общей зоологии. Увлечение юности Эрдмана по изучению перегноя торфяных болот было все еще сильным и приобретенные им новые знания позволили углубиться дальше в его химию. Но все-же на время ему пришлось отказаться от этой темы, так как ван Улер дал задание написать завершающие тезисы по ренину – важному биохимическому ферменту. В процессе работы Эрдман сделал открытие, которое по сей день имеет важное значение в понимании метаболизма в почках и жизненной роли ионов кальция и магния в активации ренина и других ферментов. Во времена Эрдмана, несомненно, недооценивали роль кальция в активации ферментов и только через много лет было проведено детальное исследование этого механизма. Эта работа привела к получению Нобелевской премии по физиологии и медицине биохимиками Э. Фишером и Э. Дж. Кребсом в 1992 г. Ушло почти 60 лет на то, чтобы описать, как происходит процесс включения и выключения реакций в клетках организма. Открытие Эрдмана в 1928 г. было опубликовано и использовалось несколькими химиками в 30-е и 40-е годы, хотя его собственные интересы заключались в исследовании лесов и болот.

В 1934 г. Холгер Эрдман защитил докторскую диссертацию, которая была посвящена получению из фенолов кислоты чернозёма. В процессе теоретического обоснования он был настолько современным, что использовал электронную теорию, с которой познакомился вo время учебы в Англии. Согласно этой теории, распределение электронов в молекулах влияет на физиологические свойства и реактивность веществ. Это было новое направление, которое не нашло понимания его противников и экзаменационной комиссии. В результате Эрдман не получил высоких оценок, хотя он, вероятно, их заслужил. Профессор Брор Холмберг (Вror Holmberg) решил, что Эрдман обманул ожидания в своей аналитической работе, так как выполнял ее не один. Однако в Англии он не мог сделать ее в одиночку. Блестящая диссертация была загублена, и будущее Эрдмана как исследователя стало сомнительным, низкая оценка его труда не давала возможности стать преподавателем и начать собственные исследования. Однако Ганс ван Улер получил вполне достаточное финансирование за Нобелевскую премию и всемирную репутацию, что позволило ему нанять доктора Холгера Эрдмана помощником преподавателя в свой Научно-исследовательский институт Органической химии для исследования структуры грамина.

СИНТЕЗ ГРАМИНА

Эрдман начал работу по синтезу, но получил не грамин. Из двух возможных структурных формул была выбрана неправильная. Он потерпел неудачу! Прежде чем он нашел время, чтобы сделать попытку синтеза другого состава с такой же молекулярной формулой (т.е. другого изомера), Теодор Виланд (Theodor Wieland) и Чи Ю Хсинг (Chi Yi Hsing) в Германии сумели синтезировать это вещество. Оно было идентично грамину. Эта неудача Эрдмана и ван Улера была превращена в успех. В отличие от грамина, произведенный Эрдманом изограмин имел удивительное свойство вызывать онемение языка и губ, которое Эрдман заметил при его дегустации. Он мог бы быть удовлетворенным этим и не продолжать дальнейших исследований; в конце концов, изограмин был токсичен, а процесс его получения сложен – он никогда не смог бы стать конкурентоспособным обезболивающим средством.

Позже, в 1971 г. в письме коллеге профессору Бо Холмстедту (Во Ноlmstedt), Эрдман указал на теоретическую возможность аналогичных свойств в промежуточных веществах, образующихся в процессе синтеза, которые он продолжал пробовать на вкус тем же способом, что и раньше. «Идея была настолько идиотическая, что я проверял позже и не нашел никого, кто предложил бы что-нибудь подобное этому», – писал Эрдман. «Главная вещь, тем не менее, состояла в том, что эта поверхностная идея заставила меня пробовать вещество на вкус – с результатом, знакомым каждому – эффектом онемения. Анилины такого типа технически очень легко делать. Я полагал, что нашел кое-что важное и это пахнет деньгами! Я сделал множество аналогов, и все из них давали эффект онемения. Я послал эту новость в фирму «Astra». На встречу со мной было прислано несколько химиков. Они проявили небольшой интерес, однако посоветовали мне связаться с Ульфом ван Улером (Ulf von Euler), что я и сделал. Самым обнадеживающим был тот факт, что вещество было «также хорошо», как новокаин. Нильс Лофгрен тогда предложил мне свою помощь, чтобы делать подобные вещества. Было ясно, что необходим полный и систематический поиск в этой области. Из-за небольшого интереса, показанного «Астрой» и «потребностью в публикациях», результаты (в довольно ужасно составленной статье) были опубликованы в шведском журнале «Svensk Kemisk Tidskrift» (1937, vol.48, p.163). Это была «рука судьбы», что мы не имели в шкафу лаборатории 2, 6-dimethylaniline [2,6-xylidine]. Если бы он был, мы конечно же синтезировали бы «Ксилокаин» и опубликовали бы все свойства этого вещества! Ганс ван Улер потерял к этой проблеме интерес, когда обнаружил, что даже измененный ячмень, содержащий грамин, может быть атакован червями нематоды – и я был «временно уволен».

Рис. 4. Здание Стокгольмского политехнического института на улице Kungstensgatan, 45. Построено в 1904 г. Было научным центром. В нем находились факультеты химии, физики, математики, ботаники и геологии, а также юридический и истории искусства. Здесь, в небольшой лаборатории в подвальном помещении без окон, был синтезирован лидокаин

Это – версия развития событий Холгера Эрдмана, написанная только через 35 лет. Она, вероятно, несколько окрашена досадой, что Лофгрен стал человеком, который «пожинал награды» за то, что он (Эрдман) «сеял». В сущности, по этому поводу сказать нечего.

Здесь появляется Нильс Лофгрен. Это было его первое знакомство с синтезом местных анестетиков, работа, которая увлекла его на всю оставшуюся жизнь.

Лофгрен в 1933 г. поступил на химический факультет Стокгольмского политехнического института и к 1935 г. был уже соавтором (с Hellstrom и von Euleг) статьи, в которой описывалось выделение алкалоида грамина из мутантных видов ячменя. Будучи студентом, он стал помощником лектора в Институте биохимии, а в следующем году – ассистентом преподавателя в химической лаборатории, руководимой ван Улером. Она занимала тот же этаж, что и Институт органической химии, на улице Kungstensgatan, 45. Лофгрен познакомился с Эрдманом. Работа по синтезу его заинтересовала, и он предложил помощь Эрдману. Так как они оба были сильно заинтересованы связью между молекулярной структурой и физиологическим эффектом, а Лофгрен был молодым и талантливым химиком, Эрдман с благодарностью принял это предложение. Фармацевтическая компания «Аstrа» для работы выделила «небольшую сумму». Это дало возможность заплатить за реактивы и биохимические испытания – возможно несколько сотен крон в месяц, на срок меньше года. Как рассказывал очевидец событий Бенгт Линдберг (Bengt Lindberg), теперь профессор химии, Эрдман добился того, что «Pharmacia» предоставила маленький грант на исследования, так как он знал директора компании. Прохладное отношение со стороны «Astra» было, возможно, вследствие того, что компания не думала о возможности найти замену новокаину.

Рис. 5. Ульф ван Улер (1905-1983) был первым медицинским исследователем, который испытывал новый местный анестетик, произведенный в лаборатории его отца Ганса ван Улера Эрдманом и Лофгреном в 30-е годы. Физиолог Ульф ван Улер открыл норадреналин и простагландины, получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1970 г.

Когда синтезировались различные вещества, они подвергались предварительному испытанию в лаборатории, которое заключалось в дегустации или трении о язык. Все из них, казалось, давали эффект онемения, и наиболее многообещающие были посланы в «Astra» на дальнейшие испытания. Для этой задачи компания наняла Ульфа ван Улера, сына Ганса ван Улера, в качестве медицинского консультанта (рис. 5). Он работал физиологом в Каролинском институте. Из 16 синтезированных составов 10, как предполагалось, были особенно интересны. Ульф ван Улер сконцентрировал внимание на них и проверял их действие на глазах подопытных кроликов. Капая различные растворы на роговицу, он определял силу их местно-обезболивающего эффекта. Она измерялась раздражением роговицы волосками различной толщины, которая была необходима, чтобы заставить кролика моргнуть. Несколько из исследованных составов давали сильный эффект, но когда Ульф ван Улер сравнил их с новокаином, который в те годы оставался лучшим местным анестетиком, оказалось, что ни один из них не был способен с ним конкурировать.

Эрдман и Лофгрен опубликовали результаты исследований в «Svensk Кemisk Tidskrift (1937, vol.49 – а не 48, как упомянуто Эрдманом в его письме Холмстедту). Это была важная статья для обоих химиков. Написана на немецком, языке химии того времени: Ьber eine neue Gruppe von Lokalanasthetisch wirksamen Verbindungen (О новой группе соединений, обладающих местно-анестезирующим действием) – рис. 6.

Рис. 6. Наиболее важная публикация Эрдмана и Лофгрена, в которой авторы подвели итог синтеза и анализа 16 новых местно-обезболивающих веществ. Одно было очень похоже на лидокаин, но не изучено достаточно глубоко

После проведенных исследований Холгер Эрдман считал, что дальнейший синтез бесперспективен. Компания «Astra» не нашла нового вещества, способного конкурировать с анестетиками, которые уже были на рынке, и прекратила свою скромную финансовую поддержку. Ганс ван Улер потерял интерес, как только было обнаружено, что грамин неэффективен против вредителей сельскохозяйственных растений; кроме того, он не хотел лично финансировать исследования местных анестетиков, так как эта проблема была далека от той, которой традиционно занимался институт. С тех пор Эрдман использовался Гансом ван Улером для исследований в частном порядке. Чтобы зарабатывать на жизнь он вынужден был найти другую работу. В это время он сделал последнюю попытку получить дополнительное финансирование от «Astra». Приехав без предварительной договоренности в штаб-квартиру компании в Sodertalje, он обратился к Арвиду Альроту (Arvid Ahlroth), менеджеру «по растениям», с которым познакомился на встрече химиков в Стокгольме. Альрот договорился с президентом «Astra» Бёрье Габриельсоном (Borje Gabrielsson) о встрече с Эрдманом один на один. В результате – небольшое финансирование Эрдману было предоставлено.

Холгер Эрдман был вынужден оставить отдел химии, говоря позже, что сделал он это без сожаления, поскольку интеллектуальный климат не был столь хорош, как это могло бы быть. Как сторонник Социал-Демократической партии, он, вероятно, имел в виду сильное пронемецкое настроение Ганса ван Улера и его реакционное отношение к жизни. Сам Эрдман был убежденным англофилом и не любил ван Улера. Лофгрен, напротив, был склонен к социализму. В то время его взгляды также отличались от взглядов ван Улера. Он был чрезвычайно радикальным и позже даже стал членом комитета Стокгольмского Радикального Студенческого Клуба. Возможно, что Эрдман хотел помешать Лофгрену продолжать работу и убеждал его, что ничего больше не получится из синтеза, который они выполнили вместе. Он написал в письме, датированном 1971 г., следующее: «Я был очень расстроен узнав, что Лофгрен продолжал нашу работу с амидами, так как у меня было устойчивое намерение продолжить исследование, когда я получу профессорство Хомпана (Во Holmstedt). Я сказал об этом Лофгрену «за бокалом виноградного вина». При использовании тех же средств коммуникации он сообщил мне, что я не понимал, что аминокислый анилид то вещество, на котором стоит концентрироваться (!). Лофгрен в конечном счете получил лицензированную степень и был «добр» достаточно, чтобы послать мне письмо со словами «с благодарностью за идею».

БЕСПОКОЙСТВО И ПОЛИТИКА

В Швеции был большой накал страстей после распространения в Германии фашизма и прихода к власти Гитлера. Ван Улер был не нацистом, а скорее националистом. Он восхищался Германией при прежнем кайзере. В его кабинете, например, висел большой портрет кайзера Вильгельма (от потолка до пола). Он также заботился о многих еврейских химиках, которые покинули Германию из-за нацистского преследования, помогая им с работой и долгосрочными контрактами в его институте.

Теперь, когда Холгер Эрдман больше не имел постоянного места исследования, он стал преподавателем в гимназии и был принят на испытательный срок в Norra Латинской школе, В I937-I938 гг. он также работал на полставки преподавателем в Norra Реальном училище. Позже получил работу в Центральной лаборатории целлюлозной промышленности в Королевском Технологическом институте (КТИ), куда он был нанят Э. Хэглюндом (E. Hagglund). Появилась возможность к исследованию натуральных химических продуктов, особенно лигнина. Его химическая карьера достигла своей вершины. Эрдман получил кафедру органической химии в КТН в 1945 г. и положение, позволяющее выпускать много студентов, которые продолжали обучение в докторантуре.

Лофгрен работал помощником преподавателя в Институте биохимии в 1935-1936 гг., а позже в общей химической лаборатории института (1936-1941). Он продолжил свою преподавательскую деятельность и на это время прекратил практическую работу по местным анестетикам. В начале 40-х годов Лофгрен предпринял новую попытку возобновить исследования, которые он начинал в Эрдманом. В период с мая 1940 по июнь 1942 г. Лофгрен разработал местный анестетик локастин (Lokastin) – комбинацию новокаина и анилинов. Этот синтез был фактически первым местным анестетиком Лофгрена, который клинически проверяли на пациентах. Токсичность и фармакологические испытания были выполнены в академической больнице в Уппсала Свантом Аннерстамом (Svante Annerstam) и Стигом Сьёлином (Stig Sjolin). Анестетик имел преимущество, так как мог изготавливаться из сырья внутри страны, но все-же он не имел такого эффекта как новокаин. Это был хороший альтернативный местный анестетик в период текущего кризиса. При работе для «Pharmacia» Лофгрен также использовал свои знания естественных веществ, занимаясь выделением активных компонентов, обусловливающих устойчивость злаков, главным образом ржи, к грибам спорыньи. Исследование спорыньи способствовало созданию множества эффективных лекарств для лечения мигрени, гипертензии и гинекологических заболеваний. Это обеспечило успех большой швейцарской фармацевтической компании «Sandoz». Алкалоиды спорыньи, предложенные Лофгреном, нашли практическое применение во время войны.

Лофгрен часто думал о проблеме разработки местного анестетика, более эффективного, чем новокаин. Вероятно, немецкие химики, работавшие с ван Улером, вдохновили и направили его мысли назад в 30-е годы к синтезу анилинов. Основная идея во время работы с Эрдманом состояла в том, что местно-обезболивающее средство должно иметь плоскую молекулу. Лофгрен, вероятно, отказался от этой идеи, как рассказывала Инга Фишер (Inga Fischer), – одна из студенток Лофгрена в 1942 г. Он начал думать в новом направлении – относительно орто-эффекта, и это в конечном счете привело к созданию двух веществ, которые стали известными как LL30 и LL 31. (Вещества назывались в честь Лофгрена и Люндквиста, а цифры связаны с порядковыми номерами синтезированных опытных образцов). Так как две метиловые группы занимают орто-положения в бензольном кольце, молекула приобретает согнутую структуру из-за распределения электрического заряда. LL30 мало отличался от одного из местно-обезболивающих составов, синтезированного им еще в 30-е годы – только одна метиловая группа (СН3) была новой (рис. 7). Функциональное различие было значительно и заключалось в пространственной ориентации молекул, которая сильно отличалась.

Рис. 7. LL 30 – образец нового местного анестетика лидокаина

Дегустация оставалась единственным методом, используемым Лофгреном для сравнения силы действия препаратов. Метод в целом был слишком неточен, чтобы решать подходит ли новый состав в качестве практически применяемого местного анестетика.

ПОЯВЛЕНИЕ ЛЮНДКВИСТА

Появление молодого Бенгта Люндквиста (Bengt Lundqvist), студента-химика, принесло кое-что новое для Лофгрена. Люндквист применил в химии новый метод испытания веществ – экспериментальные инъекции, которые затем стали использовать на Kungstensgatan, 45. В это время они не имели достаточных средств, поэтому не могли себе позволять использование подопытных животных, так что он стал их «подопытной свинкой». Люндквист был горячим экспериментатором, полным энтузиазма к испытанию различных лекарств на себе. Даже если кролики и морские свинки были доступны, исследователи не использовали их. Главной причиной этого явилась простота выполнения испытаний на себе, чтобы решить насколько хорошим был новый препарат. Они не имели никакого фармацевтического ноу-хау и никакого опыта экспериментов на животных. Риск казался минимальным – во всяком случае Люндквист был спокоен (рис. 8).

Рис. 8. Инъекция в основание пальца была наиболее используемым методом испытания местного обезболивающего эффекта на добровольцах. Укол иглой в кончик пальца позволял определить, когда наступала анестезия и когда действие постепенно проходило

Сам Лофгрен описал, как «Lunkan» (так все называли Бенгта Люндквиста) попросил, чтобы его допустили апробировать препарат на себе, после чего он дал ему LL30. В это время анестетик у них уже был (синтезирован, вероятно, в конце 1942 г.). В качестве инструкции для проведения опытов Люндквист использовал книгу, предоставленную ему тезкой Бенгтом Лагергреном (Bengt Lagergren), студентом-медиком, его компаньоном и помощником, который первоначально позаимствовал ее у доктора Торстена Горда (Torsten Gordh). Используя технику проводниковой анестезии, он вводил себе препарат в палец и фиксировал продолжительность анестезии. Измерял кровяное давление, пульс, отмечал наличие побочных эффектов. Люндквист делал инъекция ceбe в руки, ноги и тело. Он даже включил в свои записи эффект от спинномозговой анестезии, которую он сделал себе перед зеркалом. Такая сложная по тем временам анестезия выполнялась только в больницах, где имелись специалисты, антидоты и оборудование для реанимации на случай, если возникнет осложнение.

Не ясно, связано ли это с экспериментом, но был случай неудачной попытки Люндквиста открыть входную дверь. Он возился с ключом, постоянно его ронял и был принят за пьяного. Возможно, что его пальцы отказывались повиноваться из-за эффекта местной анестезии.

Раздосадованный Люндквист исчез из лаборатории с LL30 и вновь появился после нескольких дней отсутствия, сказав, что это лучший местный анестетик из всех и подтвердил это заявление детальным отчетом о проведенных исследованиях. Это придало Лофгрену больше уверенности в том, что он, наконец, нашел вещество, которое так долго искал (рис. 9).

Рис. 9. Нильс Лофгрен (слева) был химическим художником с богатым воображением, он объединил в себе точность с интуицией. Одухотворенный и полный идеями, но в то же время страдающий меланхолией. Бенгт Люндквист был молодым, тихим и замкнутым экспериментатором, который испытывал все на себе. Снимок сделан в химической лаборатории рядом с прибором, используемым для синтеза

ИССЛЕДОВАТЕЛИ

Главную роль в истории лидокаина сыграли, конечно, Нильс Лофгрен и Бенгт Люндквист. Они трудились, чтобы сделать свое открытие, во многом жертвуя собой, запатентовали его, а позже получили возможность наслаждаться своей долей от прибыли. Они были очень разными людьми, возможно поэтому они так преуспели вместе с самого начала. При встрече в 1942 г. Люндквист был молодым студентом, а Лофгрен сотрудником кафедры, на девять лет его старше. Люндквист принес глоток свежего воздуха в учебную химическую лабораторию с ее застоявшейся атмосферой. Вдвоем они часто оставались в кабинете Лофгрена, чтобы обсудить химические основы местной анестезии. Лофгрена в течение долгого времени преследовала идея, что все местные анестетики можно получить из обычной химической структуры. Люндквист, с другой стороны, сжигаемый любопытством поэкспериментировать на собственном теле с различными химическими веществами – был прирожденным экспериментатором.

Нильс Лофгрен – химик и личность

Нильс Лофгрен был одной иэ замечательных фигур среди шведских химиков-исследователей – нетрадиционный, с богатым воображением, капризный и своего рода гениальный ученый, который был также чрезвычайно дотошен и никогда не сдавался, пока не достигал своей цели. В течение нескольких лет Лофгрен был одним из самых богатых людей в Швеции – за синтез лидокаина он получил большую сумму. Но эти деньги принесли ему больше неудачи, чем счастья и вместе с пристрастием к алкоголю и меланхолией привели его к кончине в возрасте 53 лет.

Он был человеком с атлетическим телосложением, более шести футов (свыше 180 см) ростом. Его вес колебался между 85 и 95 кг. «Чрезвычайно приятная и энергичная личность» – так он был описан Бертилем Такманом (Bertil Takman), коллегой и другом, который работал с ним на кафедре химии с 1943 г. Он имел собственное мнение на многие вещи, часто шутил с окружающими, был творческой личностью, выделяющейся во многих отношениях своим романтическим взглядом на жизнь. Например, его увлечение музыкой. Его брат был профессиональным музыкантом, а его жена, Ингрид, на которой он женился в 1940 г., была дочерью Густава Лагерквиста (Gustav Lagerqvist), музыканта камерного оркестра. Лофгрен вырос в музыкальной среде, и музыка для него означала многое. Как-то в шутку он сказал, что если вы не любите Моцарта и Бетховена, то никогда не подниметесь в глазах Лофгрена. Он был большим поклонником оперы и учился играть на скрипке, позднее он хранил скрипку и подставку для нот в своем кабинете. По словам друга Бьёрна Люнинга (Bjorn Luning), его музыкальные способности, однако, были довольно скромными и за последующие годы его игра нисколько не улучшилась. И тем не менее, в последующем он даже брал уроки игры на виолончели, чтобы улучшить свои умения на музыкальное поприще.

Романтик в сердце, он любил бывать в сельской местности и расслабляться от повседневной рутины. Он также был достаточно спортивным. Утверждал, что в юности был весьма хорошим футболистом. Он любил игры с мячом во всех видах. Если идя по улице видел детей, играющих в футбол, он не мог пройти мимо и не поиграть немного с ними. В доме у него был стол для настольного тенниса и он любил играть при первой представившейся возможности. Как говорили коллеги и члены семьи, физически он был очень крепким.

Лофгрен был чрезвычайно справедливым человеком и всегда старался поступать по совести. Если он с кем-то выходил из себя или поступал несправедливо, то старался сделать все что мог, чтобы извиниться и как-то компенсировать это.

В одежде предпочитал неформальный стиль, подобно современному университетскому студенту.

В институте ван Улера

Профессор Ганс ван Улер, лауреат Нобелевской премии по химии 1929 г., был руководителем Института органической и биологической химии в Стокгольмском университете. Весной 1933 г. туда поступил 19-летний студент Нильс Лофгрен. В связи с природными способностями к химии Лофгрену в 1935 г, предложили должность ассистента лектора. Он проводил различные исследования со старшими коллегами, совмещая с учебой. Лофгрен совместно с Холгером Эрдманом издал одну из основных научных работ. Они оба были выдающимися и доминирующими личностями. После нескольких лет совместной работы их взгляды разошлись. Что они не могли работать вместе, как говорил Такман, было общепризнанной истиной, однако они уважали друг друга как профессионалы. О том, что они не были врагами, свидетельствует следующий факт. Лофгрен замещал по химии Эрдмана в Norra Реальной гимназии, где Эрдман работал преподавателем на полставки в 1938 г. Эрдман в это время нашел новую работу и предложил вместо себя Лофгрена.

Работа по ботанике и химии в военное время

40-е годы были трудным временем для Швеции, ей угрожала оккупация фашистской Германии. Все это время Лофгрен оставался убежденным антинацистом. Он проходил военную службу в пехоте, а позже, во время войны, работал в Национальном Подразделении Химической Защиты (НПХЗ), которое было основано в 1937 г. и располагалось в Урсвике, на северо-западе Стокгольма. Его директором был физик Рольф Сиверт (Rolf Sievert), основатель шведской атомной физики, радиобиологии и радиационной защиты.

Несмотря на службу в военное время, Лофгрен продолжал работать в химической лаборатории на улице Kungstensgatan, 45. Одной из его работ было исследование взрывчатых веществ. Он также помог в поисках альтернативных лекарств, которые могли быть сделаны из сырья, доступного шведским фармацевтическим компаниям.

Рис. 10. Леонард Голдберг, фармаколог. Первым продемонстрировал превосходство LL30 по сравнению с новокаином

Когда появилась необходимость проверить LL30, Лофгрен обратился к Леонарду Голдбергу (Leonard Goldberg) в Каролинский институт, чтобы тот подробно проанализировал токсичность и эффективность LL30 по сравнению с новокаином, который в то время был эталонным местным анестетиком. После всего лишь двух недель испытаний он получил предварительные данные, свидетельствующие о том, что LL30 превосходил другие препараты, не вызывал раздражения и имел низкую токсичность (рис. 10, 11)

Рис. 11. Леонард Голдберг в лаборатории Каролинского института

Кандидатскую диссертацию по химии Нильс Лофгрен успешно защитил 30 июля 1943 г.

С диссертацией за плечами он сконцентрировался на помощи в научной работе молодых коллег из его команды. Они, работая с энтузиазмом, получили ряд превосходных результатов по местным анестетикам, которые стали документальным материалом для их диссертаций. При поддержке фирмы «Astra», где Лофгрен работал научным консультантом, финансовая ситуация несколько улучшилась. Несмотря на известность, которую Лофгрену принес лидокаин, он продолжал преподавательскую деятельность на кафедре химии до начала 50-х годов.

Патентование LL30

Получив положительные результаты испытания LL30, Лофгрен и Люндквист быстро составили патентное заявление, подписанное ими обоими и присоединили к нему отчет Голдберга. Героические испытания Люндквиста на себе впечатлили Лофгрена, и он решил, что должен разделить с ним прибыль, которая могла быть получена от продажи лидокаина. Патент был выдан 15 июля 1943 г. Затем они принялись за работу по продаже препарата фармацевтической компании. После отказа нескольких фирм («Pharmacia», представительств компаний из США), в конечном итоге «Astra» 22 ноября 1943 г. получила права на производство и распространение ксилокаина (лидокаина) во всем мире. Исследователи получили 10,000 шведских крон как своего рода «предоплату», плюс лицензионные платежи и процент с прибыли. Когда начался сбыт, они должны были получить следующие 5,000 крон. Только несколькими годами позже, когда препарат был зарегистрирован и выпущен на фармацевтический рынок под коммерческим названием «Ксилокаин», появились по-настоящему большие деньги. Позднее, чтобы избежать слишком больших налогов, Лофгрен даже был вынужден переехать в Швейцарию (рис. 12).

Рис. 12. Нильс Лофгрен в рабочем кабинете (Лозанна, 1952)

Докторская диссертация Лофгрена

Перед защитой докторской диссертации Лофгрен очень волновался (рис. 13). Он особенно боялся за то, какую позицию займет оппонент, биохимик и доктор Эрик Джорпес (Егiс Jorpes). Джорпес, который был известен своей резкостью, родился в Kokar, на одном из островов, принадлежащих Финляндии, стал гражданином Швеции в 29-летнем возрасте. Профессор в Каролинском институте, он получил всемирную известность за работу по очистке антикоагулянта гепарина. 54-летний оппонент был на вершине своей научной карьеры и мог быть чрезвычайно критичным, если бы захотел. Злые языки говорили, что с точки зрения химии Лофгрен после ссоры с Эрдманом в 30-е годы не сделал почти ничего нового, и что по существу только метиловая группа отличает LL30 от одного из составов, которые синтезировались им вместе с Эрдманом.

Рис. 13. Титульный лист докторской диссертации Нильса Лофгрена, которая подвела итог исследований ксилокаина

На защите Лофгрен убедительно доказал значение ксилокаина. Джорпес был настроен положительно, хвалил научные качества диссертации. Вместе с тем, его неодобрение вызвал тот факт, что исследователи испытывали новые местные анестетики, безрассудно производя эксперименты на себе и добровольцах. Кроме того, Джорпес считал, что Лофгрен не должен недооценивать важность его работы с Эрдманом.

Когда Лофгрен получил самые высокие отзывы на диссертацию, он испытал удовлетворение. Это произошло более чем через 13 лет после защиты кандидатской диссертации в Стокгольмском политехническом институте. Он достиг наивысшей точки в своей научной карьере.

Проблемы анестезиологов

При проведении местного обезболивания новокаином проблемой была малая продолжительность действия анестетика, подготовка к анестезии и невозможность хранения раствора с вазоконстриктором. Порошок вначале должен быть разведен. Раствор новокаина с адреналином трудно сохранять, так как последний на воздухе быстро разрушается. Адреналин должен добавляться в раствор новокаина каплями (что очень неточно!) и непосредственно перед инъекцией. Поэтому подготовка к анестезии была длительным процессом. Анестезиологам и хирургам нужен был анестетик, который действовал бы быстро, эффективно и продолжительное время, мог сохраняться во флаконах. В это время появился лидокаин, который удовлетворял этим требованиям. В 40-е годы в Швеции под местной анестезией выполнялась 1/3 операций. Это было более безопасно для пациентов.

Большой риск местной анестезии возникал при вмешательствах в областях, богатых кровеносными сосудами – токсическое влияние на сердечно-сосудистую и нервную системы. Именно поэтому важно было провести испытание лидокаина на токсичность по сравнению с новокаином.

Преднамеренные передозировки

Торстен Горд (Torsten Gordh) – пионер в области шведской анестезиологии, человек, ответственный за клинические испытания ксилокаина, вспоминает: «Я провоцировал токсическую реакцию на ксилокаин, которая убеждала меня, что лечение при этом будет таким же как при передозировке новокаина. Я преднамеренно давал пациентам двойную дозу, у них начинались конвульсии и судороги. Но мы знали как лечить это осложнение с помощью барбитуратов. Так что токсическая реакция стихала и все заканчивалось хорошо. Мы решили, что максимальная доза равняется одному грамму. Обследуемым пациентам давали три грамма!

Когда ксилокаин начали использовать за границей, были случаи токсических реакций. При этом применяли 2% раствор, в то время как я был доволен результатами введения 0,25% раствора. По моему мнению, использовать 2% раствор было достаточно рискованным. Оправдано это только для стоматологии, где вводят минимальную дозу – 1 мл. Единственная проблема, которая первоначально возникала у стоматологов, была связана с тем, что они использовали металлические шприцы. Частицы металла из шприца вызывали раздражение тканей у пациентов в месте инъекции. В стационарах мы использовали стеклянные шприцы и не имели таких осложнений».

Исследования в стоматологии

В 1944 г. стоматологи впервые использовали в своей практике препарат LL30, который позднее стал известен, как ксилокаин и лидокаин. Хильдинг Бьёрн (Hilding Bjorn) преподавал в Королевской школе Стоматологии в Стокгольме (рис.14).

Рис. 14. Хильдинг БьЁрн, стоматолог, а позже профессор. Разработал электрический прибор, позволяющий точно измерять глубину анестезии ксилокаином. Его исследования сыграли большую роль в развитии стоматологии и обезболивания

Его докторская диссертация касалась электростимуляции зубов. С помощью изобретенного электрического стимулятора (прообраза современного электроодонтометра) он оценивал порог болевой чувствительности в зубах. Это была превосходная измерительная техника, которая хорошо подходила для испытания эффективности нового местного анестетика LL 30. Он создал модель боли экстраординарного качества. Помогали проводить испытания помощник преподавателя Свен Хульд (Sven Huldt) и его жена, Гудрун (Gudrun), которая уговаривала студентов принять участие в экспериментах, часто сопровождающихся болью. В качестве компенсации студенты получали спирт и по 15 крон в день – неплохая сумма в то время.

К сожалению, по словам Голдберга, Бьёрн хотел опубликовать результаты в «Svensk Tandlakare-Tidskrift», что было «идиотской идеей». Нужно было публиковаться в «Lancet», так как шведские стоматологические журналы не имели широкого распространения в мире. Но они не думали об этом, когда напечатали серию из 5 статей. Работы содержали основные результаты медицинских и стоматологических исследований ксилокаина и были изданы в 1948 г. До этого времени ничего не публиковалось, так как не был готов патент и Лофгрен запретил любые публикации.

БИОГРАФИЯ НИЛЬСА ЛОФГРЕНА

Нильс Магнус Лофгрен (Nils Magnus Lofgren) родился 18 августа 1913 г. и вырос в Гамлеби (Gamleby) и Атвидаберге (Atvidaberg). Его отец Кнут Хьялмар Лофгрен (Knut Hjalmar Lofgren) был бухгалтером, женился на Эмме Линдберг (Emmy Lindberg). У Нильса было 2 старших брата и сестра. После сдачи выпускных экзаменов в Norrmalm средней школе Стокгольма в 1932 г. работал стажером в аптеке в Даларне. Он бросил свою первую работу на фармацевтическом поприще и весной 1933 г. был зачислен в Стокгольмский политехнический институт (в то время он еще был частью Стокгольмского университета). Работал ассистентом преподавателя в институте Биохимии с 1935 по 1936 год и в центральной химической лаборатории института с 1936 по 1941 год. В июле 1943 г. получил ученую степень кандидата наук. Докторскую диссертацию успешно защитил 24 мая 1948 г. и был назначен преподавателем по химии 8 июня 1948 г.

13 января 1956 г. Лофгрен стал доцентом на кафедре органической и биологической химии в Стокгольмском политехническом институте, а 1 июля 1963 г., – профессором на кафедре органической химии в Стокгольмском университете. В течение следующего года он покинул этот пост и стал заниматься самостоятельными исследованиями.

Лофгрен за синтез лидокаина получил много наград и призов. В 1952 г. он был представлен к золотой медали Шведской химической Академии, а в 1956 г. – к золотой медали Королевской Шведской Академии естественных наук. В 1962 г. он стал почетным доктором стоматологии в Стокгольме.

Умер Нильс Лофгрен в 1967 г. После его смерти фирмой «Astra» была учреждена стипендия его имени – «Стипендия Нильса Лофгрена» – за достижения в области фармацевтической химии. Эта награда ежегодно вручается молодым исследователям, в основном для научных поездок.

БИОГРАФИЯ БЕНГТА ЛЮНДКВИСТА

Бенгт Джозеф Люндквист (Bengt Josef Lundqvist) родился 5 октября 1922 г. в Стокгольме. Он был единственным ребенком Гёты и Джозефа Арвида Люндквистов (Gota et Josef Arvid Lundqvist). Его отец имел производственный бизнес. Ребенком Бенгт очень любил спортивные состязания: бег по пересеченной местности, плавание, стрельбу. В 1941 г. он окончил Цstra Реальную гимназию. По математике его оценки были хорошие, хотя, вероятно недостаточно, чтобы изучать медицину в Каролинском институте. Он получил высокие оценки по английскому языку, математике, химии и низкие – по религиозным занятиям, рисованию и французскому языку. После окончания школы он пошел на военную службу, а затем поступил в Стокгольмский политехнический институт. Фехтование было хобби, которое в его жизни затмило все другие. Основное оружие – сабля, но он также пробовал себя с рапирой, выступая в составе Шведской национальной команды. Очень интересовался медициной, но выбрал химию. Стал помощником преподавателя (старшим лаборантом) и получил ученую степень по химии.

Умер Бенгт Люндквист в Стокгольме в 1953 г., дожив только до 30-летнего возраста.

ЗНАЧЕНИЕ ЛИДОКАИНА ДЛЯ МЕДИЦИНЫ

Лидокаин был первым из препаратов группы амидов, широко применяемых в клинике. Его по-прежнему используют в медицине благодаря способности вызывать быстро наступающую и достаточно продолжительную анестезию, как местную, так и регионарную. Растворы лидокаина применяют для инфильтрационной анестезии, для блокирования периферических нервов и перидуральной анестезии. Кроме того, 5% раствор этого препарата используют для спинальной анестезии продолжительностью 30-60 мин. Лидокаин применяют также в мазях, желе и аэрозолях для местной анестезии слизистых оболочек и кожных покровов (крем и пластырь ЕМЛА).

Внутривенные инфузии лидокаина проводят по показаниям, непосредственно не связанным с анестезией. Этот препарат приобрел широкое применение в кардиологической практике для лечения и профилактики желудочковых аритмий (экстрасистолия, тахикардия, трепетание, фибрилляция), в том числе в остром периоде инфаркта миокарда, при имплантации искусственного водителя ритма, при гликозидной интоксикации, наркозе. Кроме того, внутривенное введение лидокаина начали применять с целью снижения высокой температуры тела, для анальгезии при хронических болях и как дополнение к общей анестезии.

На основе изучения лидокаина были разработаны многие другие амидные местные анестетики: мезокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, артикаин, ЕМЛА и др. Поиск ученых продолжается…

ХРОНОЛОГИЯ

30-е годы

Открытию лидокаина предшествовали исследования токсичности растений. Это все началось с изучения профессором Гансом ван Улером природных продуктов в Стокгольмском Институте общей и органической химии.

1932

Ван Улер и Харри Хелстром изучают мутировавший сорт ячменя на токсичность для выявления связи между генетической структурой и физиологическими свойствами, Лофгрен заканчивает среднюю школу в Стокгольме.

1933

Ван Улер и Хелстром исследуют токсичность растений и компонентов индола с формулой С11H14N2.

1935

Из гигантского камыша в России академик А.П. Орехов и
С.С. Норкина выделяют ту же субстанцию, что ван Улер и Хелстром, и дают ей название донаксин. Лофгрен становится ассистентом преподавателя и публикует свою первую статью совместно с ван Улером и Хелстромом.

1935

Ван Улер и Эрдман публикуют свое открытие синтеза изомера грамина, который обладает местным анестезирующим действием.

1936

Нильс Лофгрен и Холгер Эрдман начинают более пристальные исследования синтетических анилинов, оказывающих местно-анестезирующий эффект.

1937

Теодор Виланд в Германии успешно синтезирует грамин. Эрдман и Лофгрен публикуют результаты исследования 16 веществ, которые дают эффект онемения при потирании о язык; 10 из них изучает Ульф ван Улер в экспериментах на кроликах.

Эрдман наносит неожиданный визит в фирму «Astra», ища поддержку для продолжения исследований. Однако эксперименты по местным анестетикам прекращаются, и Эрдман уходит из отдела химии работать преподавателем в гимназию.

1940

Лофгрен принят научным консультантом в фирму «Pharmacia» на год, после этого он становится ассистентом преподавателя в учебной химической лаборатории.

1941

Бенгт Люндквист – студент Цstra Реальной гимназии в Стокгольме. Лофгрен заканчивает обучение по астрономии, физике и химии.

1942

Нильс Лофгрен успешно синтезирует многообещающий местный анестетик, который позже один из его учеников Бенгт Люндквист испытывает на себе. Анестетик получает название LL30, так как это был 30-й опыт по синтезу, проведенный Лофгреном и Люндквистом.

1943

Самый важный год в истории создания лидокаина. В начале года Люндквист по своей инициативе проводит эксперименты с LL30 на себе и выясняет его очень хорошую местно-анестезирующую активность.

Апрель

Торстен Горд, эксперт по обезболиванию в Каролинском госпитале, и Леонард Голдберг, фармаколог в Каролинском институте, узнают о появлении LL30. Голдберг начинает проводить исследования его токсичности.

Май

14 мая 1943 г. Голдберг защищает докторскую диссертацию. Перед этим он показывает Лофгрену результаты исследования токсичности – лидокаин намного менее токсичен новокаина. Основываясь на этом Лофгрен и Люндквист предпринимают попытки заинтересовать фармацевтические компании.

В середине мая Лофгрен и Люндквист встречаются на кафедре химии с руководителем исследовательского отдела Бертилом Сьёгреном. Позже фирма «Astra» получает подробный отчет по LL30 и заявляет о своем интересе к препарату.

В субботу 29 мая Голдберг читает лекцию в Каролинском институте, описывая и демонстрируя присутствующим успешные испытания нового шведского местного анестетика LL30.

Июль

15 июля 1943 г. Лофгрен и Люндквист получают патент на производство LL30. Лофгрен защищает кандидатскую диссертацию и получает возможность заниматься преподаванием в высших учебных заведениях и получать гранты на исследования.

Сентябрь

Довольно неожиданно Лофгрен и Люндквист получают 25,000 долларов на конференции в Стокгольме от американского научного атташе за разработку нового анестетика.

Ноябрь

22 ноября 1943 г. «Astra» получила права на производство и распространение LL30 во всем мире.

Январь 1944

Под руководством Бертила Сьёгрена начата разработка LL30 в новой центральной лаборатории фирмы «Astra». Торстен Горд в Каролинском госпитале организует первые клинические испытания LL30. Голдберг и представитель фирмы «Astra» Стен Вейдлинг продолжают сравнительные эксперименты на животных. Незадолго до этого становится ясно, что возможность получения одной из составляющих LL30 m-xylidine является решающей для процесса производства. Несмотря на войну, семь химических фирм в Германии привлекаются на конкурс по производству этого вещества.

Февраль

Выбрано коммерческое название «Ксилокаин». Лофгреном и Люндквистом фирме «Astra» представлен анестетик LL31.

Октябрь

Фармакологические и физиологические исследования Голдберга, а также клинические испытания Горда показали преимущества LL30 перед новокаином и LL31.

1944

Стоматологи и доктора других специальностей впервые использовали в своей практике LL30, который позднее стал известен как лидокаин (международное название) и ксилокаин (торговое название).

1946

Хилдингом Бьёрном и Свеном Хулдом начаты серьезные клинические испытания на стоматологических пациентах при помощи электрического стимулятора Бьёрна.

Март

Нильс Страндберг (Nils Strandberg) сообщает о 98 случаях удаления зуба мудрости с применением лидокаина (без осложнений и с уменьшением времени кровотечения), а также о 500 наблюдениях, когда анестезия наступала через 30 сек и продолжалась более 6 часов. LL 31 был намного менее эффективен.

Июнь

Сьёгрен (Sjцgren) производит LL31 с адреналином и LL30 без него. Все еще не решен вопрос о слишком большом давлении в процессе производства, необходимом для синтеза LL31.

1947

Первая лекция о клинических результатах была прочитана Торстеном Гордом на заседании Шведской Ассоциации анестезиологов и на первой послевоенной конференции Северной Ассоциации хирургов. Выходит статья Бьёрна, Хулдта и Голдберга в стоматологическом журнале «Svensk Tandlakare -Tidskrift».

Январь 1948

Ксилокаин выпущен в Швеции, состоялась пресс-конференция, вышла брошюра по применению препарата.

В журнале Шведской Ассоциации стоматологов Люндквист с соавторами опубликовали результаты клинических испытаний местного анестетика в зубоврачебной практике.

Апрель – ноябрь

Лофгрен успешно защищает докторскую диссертацию по ксилокаину.

Ксилокаин регистрируется в США и выпускается в Скандинавии, Бельгии и Нидерландах.

1949

Начинаются исследования ксилокаина для патентования в США.

1950

Ксилокаин выпускается в Аргентине и Канаде.

1951

Ксилокаин выпускается в Австралии. Построен завод для производства анестетика в США. Ксилокаин одобрен Американским агентством обеспечения безопасности. Поступает заказ на 10 млн стоматологических картриджей на сумму 3,5 млн шведских крон. Люндквист упал с лестницы на кафедре химии и получил сотрясение головного мозга.

1952

Лофгрен получает золотую медаль Шведской Химической Ассоциации. Лофгрен и Люндквист переезжают в Швейцарию.

1953

Умирает Бенгт Люндквист.

1955

Лофгрен становится профессором на кафедре органической химии Стокгольмского политехнического института (Hцgskola – институт отделился от Стокгольмского университета в начале 40-х годов).

1956

Ксилокаин поступает в Бразилию, Колумбию и Мексику. Лофгрен награждается золотой медалью Шведской королевской академии естественных наук.

1960-е

В США кардиологи обнаружили, что лидокаин устраняет угрожающие жизни сердечные аритмии. Им лечили президента Д.Д. Эйзенхауэра. Лидокаин становится всемирно известным анестетиком и препаратом выбора для лечения желудочковых экстрасистолий.

1962

Лофгрен становится почетным доктором стоматологии в Стокгольме.

1963

Лофгрен – профессор Органической химии в Стокгольмском университете. Запущен в производство цитанест (прилокаин).

1967

Лофгрен умирает в своей летней резиденции на острове Vдrmdц (Стокгольмский архипелаг).

1973

«Astra» продолжает разработку новых местных анестетиков. Открыто специальное подразделение «Контроль за болью».

«Astra» приобретает права на производство карбокаина (международное название мепивакаин) и маркаина (международное название бупивакаин).

Ганс Эверс (Hans Evers) и Фредрик Броберг (Fredrik Broberg) создали специфическую смесь, состоящую из лидокаина и прилокаина, ЕМЛА-крем, позволяющую проводить поверхностную анестезию кожных покровов.

1984

Крем ЕМЛА представлен в Скандинавии в 1984-1985 гг., позже в Англии, Нидерландах, Бельгии, Канаде, Аргентине и Австралии. В 1993 г. начата реализация в Германии, США, Франции и Италии.

1989

Начат выпуск пластиковых одноразовых ампул (Polyamp). Разработка упаковок для наиболее используемых местных анестетиков.

1992

Продажи местных анестетиков достигают 1 млрд 870 млн шведских крон и составляют 12% объемов продаж всей компании «Astra».

Лидокаин в Европе производят также фармацевтические компании Германии – «Astra Chemicals GmbH», «B.Braun Melsungen AG», «ЕSPE», «Merz», «Pharmaton», «Stroschein», Австрии – «Gerbo», «ESPE», «Astra Chemical GmbH», Швейцарии – «Astra Pharmaceutica AG», «ESPE», «Sintetica SA», «Streuli», «Pharmaton», Венгрии – «Egis» и др.

1996

Начало клинического применения нового амидного местного анестетика длительного действия наропина (ропивакаина) – фирма «AstraZeneca».

ЛИТЕРАТУРА

   1. Дощицин В.Л. Применение лидокаина для лечения больных с нарушением сердечного ритма //Кардиология. – 1970. – №9.- С.80-86.
   2. Ковино Б.Г. Локальные анестетики //Послеоперационная боль: Руководство /Пер. с англ.; Под ред. Ф.Майкла Ферранте, Тимоти Р.Вейд-Бонкора. -М.: Медицина, 1998. – С.202-250.
   3. Орехов А.П. Химия алкалоидов: Монография.- 2-е изд., испр. и доп. -М.: Изд-во АН СССР, 1955. – 860 с.
   4. Орехов А.П., Норкина C.С. // Журнал общей химии. – 1937.- №7. – С. 673. (Цит. по А.П.Орехову, 1955.)
   5. Соловьев Ю.И. Сванте Аррениус (1859 – 1927): Научно-биографическая серия. – М.: Наука, 1990. – 317 с.
   6. Столяренко П.Ю., Кравченко В.В. Местная и общая анестезия в геронтостоматологии. – Самара: СамГМУ, Самарский научный центр РАН, НИИ «Международный центр по проблемам пожилых», 2000. – 196 с.
   7. Столяренко П.Ю. История обезболивания в стоматологии (от древности до современности): Монография. – Самара: НВФ ООО «CMC», СамГМУ, 2001. – 172 с.
   8. Ehrenberg L. The Time-Concentration Curve of Local Anaesthetics // Acta Chemica Scandinavica. – 1948. – Vol.2. – P. 63-81.
   9. Euler H., Hellstrцm H., Lofgren N. Zur chemischen Genetik chlorofillmutierender Gerstensippen // Hoppe – Seyler’s Zeitschrift fьr physiologische Chemie. – 1935. – Bd. 235. – S. 37-42.
  10. Lindqvist K., Sundling S. Xylocaine – a discovery – a drama – an industry. – Stockholm: Astra, 1993. – 190 p.
  11. Lipp M.D.W. Die Lokalanдsthesie in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde. – Berlin: Quintessenz, 1992. – 174 s.
  12. Lofgren N. Studien ьber Lokalanдsthetika // Arkiv fцl Kemi, Mineralogi och Geologi. -1946. – Vol. 22 A. – №18.
  13. Lofgren N., Lundqvist B. Studies on Local Anaesthetics II // Svensk Kemisk Tidskrift. – 1946. – Vol. 58. – P. 206 – 217.
  14. Lofgren N., Widmark G. Studies on Local Anaesthetics IV // Svensk Kemisk Tidskrift. – 1946. – Vol. 58. – P. 323 – 335.
  15. Lofgren N. Xylocaine. A New Synthetic Drug. – Stockholm: Hцgstrцms, 1948.
  16. Lofgren N., Tegner C., Takman B. Studies on Local Anaesthetics XVI // Acta Chemica Scandinavica. – 1957. – Vol.11. – P.1724-1737.
  17. Lundqvist B., Lofgren N., Perssson H., Sjogren B. Metal lons as a Cause of Swelling after Local Anaesthesia in Dental Practice // Acta Chirurgiica Scandinavica. – 1948. – Vol. 97. – P. 239-258.
 

Поделиться в соц. сетях

Опубликовать в Google Plus
Опубликовать в LiveJournal
Опубликовать в Мой Мир
Опубликовать в Одноклассники

Навигация

Предыдущая статья: ←

Поделитесь своим мнением
Для оформления сообщений Вы можете использовать следующие тэги:
<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Наиболее популярные материалы
Магазин Pinkmarket
© 2017 Обучение татуажу  Войти